Lors de la cérémonie des César de 2008, Cécile Defrance reçoit le César de la Meilleure Actrice dans un Second Rôle pour son interprétation d’Isabelle dans Les Poupées russes de Cédric Klapisch. Elle s’impose face à Noémie Lvovsky pour le rôle de Juliette dans Backstage, Charlotte Rampling pour le rôle d’Alice Pollock dans Lemming, Kelly Reilly pour le rôle de Wendy dans Les Poupées russes et face à Catherine Deneuve nommée pour le rôle d’Eugenia dans Palais royal. En 2003, elle avait déjà reçu le César du Meilleur Espoir féminin pour le premier volet de la trilogie, L’Auberge espagnole.