Dans le premier quart du XVIe siècle, Charles Quint prend l’ascendant sur François Ier. Il lui reprend Tournai (1521) et conquiert la Frise, Utrecht, l’Overijssel et Groningue. Fait prisonnier à Pavie (24 février 1525), François Ier est contraint de se plier aux conditions imposées par l’empereur. Par le Traité de Madrid, signé le 14 janvier 1526, la France est obligée de renoncer à sa suzeraineté sur Tournai (comme sur la Flandre et l’Artois). En conséquence, la frontière la plus occidentale du saint-empire germanique se déplace pour la première fois depuis 925 ; elle quitte le cours de l’Escaut pour se fixer sur la côte de la mer du nord, à l’ouest de Dunkerque.